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透视抗病毒基因编辑猪的研究现状

透视抗病毒基因编辑猪的研究现状

    农业和生物医学中扮演着重要的角色。全球发展的养猪业必须应对猪源病毒带来的挑战,包括非洲猪瘟病毒(ASFV)、猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)、猪流行性腹泻病毒(PEDV)、伪狂犬病病毒(PRV)、猪瘟病毒(CSFV)、传染性胃肠炎病毒(TGEV)等。尽管许多政府部门持续努力,但这些病毒仍在广泛传播。目前,基因编辑技术已成功地用于培育抗病毒猪,为提高动物对疾病的耐受性和改善动物经济性状提供了可能性。


2022年2月17日发表于Viruses上的综述:Current Status of Genetically Modified Pigs That Are Resistant to Virus Infection就病毒感染的宿主因素以及国内外抗病毒转基因猪的研究现状作了一总结。


这篇综述还总结了目前抗病毒猪生产中存在的问题,并提出了两种可能的解决方法

一是利用全基因组CRISPR/Cas9文库筛选来探索病毒感染中的关键宿主受体可能是一种可行的方法。

二是基于ABES和CBEs(BES)的文库筛选,探索病毒感染中宿主因子的关键氨基酸,可能为未来生产抗病毒猪提供创造性的见解。



抗猪瘟病毒(CSFV)转基因猪的研究进展

    猪瘟是由猪瘟病毒引起的以高热、高死亡率为特征的高度传染性疾病,给世界养猪业造成了巨大的经济损失。

    目前,世界上使用最广泛的控制猪瘟病毒的策略是减毒活疫苗。经典的CSFV疫苗,如 c-strain, GPE-strain, LPC-strain, and LK-VNIVViM strain,虽然无法区分感染和接种疫苗动物(DIVA)的能力,但提供了对CSFV感染的强大保护。因此,几种标志性的DIVA疫苗被开发出来,如FlagT4Gv、TWEJ2、FLC-LOM-Berns和其他E2亚单位DIVA疫苗。

    尽管许多政府部门不断努力,但在疫区和复发的地区扑灭CSFV仍然很困难。减毒活疫苗和DIVA疫苗会导致亚临床感染和免疫抑制,这使得消除CSFV变得更加困难。因此,迫切需要另一种策略来控制猪体内的病毒。

    利用多种具有抗CSFV活性的宿主因子培育抗CSFV猪。2016年,作者所在团队培育了过度表达MxA的猪。之后,RSAD2的rosa26位点特异性整合猪也被培育出来。所有这些猪都表现出抑制CSFV生长的能力。

    此外,RNAi被病毒学家认为是一种很有前途的抑制病毒感染的方法。到目前为止,已经有几项基于RNAi的体外抑制CSFV的研究。这些研究表明,培育对CSFV具有抗性的shRNA-TG猪是可能的。


抗非洲猪瘟病毒(ASFV)转基因猪的研究进展

    非洲猪瘟(ASF)是由非洲猪瘟病毒(ASFV)引起的出血性传染病,每年造成巨大的经济损失。目前,还没有针对ASF的有效疫苗。控制ASF的主要和有效的策略是对感染猪进行检疫和屠宰。

    ASFV主要在猪肺泡巨噬细胞(PAM)中复制。已有研究表明,许多ASFV的DNA合成发生在细胞核内,但其主要在特定的细胞质部位复制。ASFV进入过程中的关键膜受体尚未确定。

    到目前为止,由于细胞亲和性和宿主因子筛选技术的限制,一些宿主因子,如EGFR(表皮生长因子受体)、PI3Ks(磷脂酰肌醇3-激酶)、PAK1(p21激活的激酶-1)、NPC1(Niemann-Pick C1)和NPC2(Niemann-Pick C2)被发现参与ASFV进入细胞。2020年,由中国山东蓝思种业股份有限公司培育的蓝丝白2号猪(LS-2)对ASFV具有抗性。

    今后应重视利用CRISPR/Cas9文库筛选技术探索关键受体。此外,培育具有功能注释基因靶点的抗ASFV猪可能是控制ASFV的一种有前途的策略。


抗猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)转基因猪的研究进展

    猪繁殖与呼吸综合征由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)引起。在中国,最常见的PRRSV分离株是1996年首次报道的NA-型。2006年,在中国首次发现了一种名为HP-PRRSV的高致病性PRRSV,中国的HP-PRRSV疫情给中国养猪业造成了巨大的损失。2013年,中国分离到一种新的重组PRRSV,命名为NADC30,与PRRSV相似。


在过去的二十年里,疫苗接种一直是预防PRRSV感染的主要策略。针对这两种类型的PRRSV的多种改良活疫苗和灭活疫苗已被开发出来,以控制PRRSV的传播。然而,这些疫苗未能提供持久的保护,因为PPRSV的高度重组和变异,延迟了中和抗体反应,并导致抗体依赖增强(ADE)来对抗宿主免疫。因此,迫切需要其他有效的多重异源PRRSV保护方法。基于CRISPR/Cas9对与PRRSV相互作用的关键宿主因子的基因编辑具有广阔的前景。


有研究表明,CD163基因编辑的猪具有很强的PRRSV抗性,在控制病毒感染方面具有良好的前景,也为控制其他病毒奠定了基础。

尽管如此,仍有一些问题需要解决。首先,CD163在体内发挥着重要作用。目前尚不清楚敲除CD163 SRCR5是否会影响CD163的功能。此外,用人CD163 L1 SRCR10替换CD163 SRCR5是否会使人类对PRRSV敏感,这仍然是一个令人关注的问题。


猪肠道冠状病毒(PECs)等病毒耐药猪的研究进展

    猪肠道冠状病毒(PECs)对新生仔猪造成高死亡率和高发病率。这些病毒包括猪流行性腹泻病毒(PEDV)、传染性胃肠炎病毒(TGEV)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)和猪三角洲冠状病毒(PDCoV)。在中国,应用了几种减毒和灭活疫苗来控制PECs。然而,由于PECs的独特特性,它们的有效性仍然存在争议。因此,迫切需要一种有效、安全的方法来控制这些PECs。

    猪氨基肽酶-N(PAPN)主要表达于肠上皮细胞表面,1992年首次被报道为TGEV的受体。2020年报道了CD163和PAPN双淘汰猪。这是首次报道同时具有PRRSV、TGEV和PDCoV抗性的基因编辑猪,同时保持了与野生型猪相同的生长和繁殖性状。

    据报道,含有11A蛋白的人CCCH型锌指蛋白(ZC3H11A)对于多种核复制病毒(如HIV、流感病毒、单纯疱疹病毒和腺病毒)在人类细胞中的复制是必不可少的,这表明猪ZC3H11A可能是未来预防PRV、PCV甚至ASFV的理想基因靶点。


本文总结

    目前已有大量的猪对CSFV、PRRSV和TGEV产生抗性,这表明基于CRISPR/Cas9的基因编辑技术在缩短猪的育种周期和提高猪的抗病能力方面具有巨大的潜力。然而,由于缺乏对病毒感染的关键受体的了解,目前还没有猪对PEDV、ASFV和PRV产生抗药性的报道。在未来,全基因组CRISPR/Cas9文库筛选技术可能是探索PEDV、ASFV和PRV感染关键受体的理想方法。


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